1月17日，記者從浙江中醫(yī)藥大學獲悉，該校基礎醫(yī)學院浙江省中醫(yī)免疫風濕病重點實驗室溫成平教授、章云副研究員團隊在國際著名學術期刊發(fā)表研究型論文，首次揭示擬泛素化(neddylation)修飾調控系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)發(fā)生的關鍵機制，并為SLE的治療提供了新的潛在靶點。

SLE屬于一類重大難治性的自身免疫性疾病，中國的患者總數位列全球第一。2023年，年僅57歲的香港演員周海媚因病去世，據媒體稱她在1998年確診患有紅斑狼瘡。她的去世，讓紅斑狼瘡這個名詞一時在網上刷屏了，相關詞條也沖上熱搜。

據了解，自身免疫系統(tǒng)失衡引起的大量高滴度自身抗體的出現及免疫復合物的沉積是SLE的主要病理特點，當前臨床上雖有生物制劑的應用，但還是主要依靠激素或聯合免疫抑制劑治療，有一定療效，但容易導致病情反復，且副作用多，因此尋找新的SLE治療靶點意義重大。

該校基礎醫(yī)學院浙江省中醫(yī)免疫風濕病重點實驗室溫成平教授、章云副研究員團隊在國際著名學術期刊Signal Transduction and Targeted Therapy發(fā)表了題為“Neddylation is a novel therapeutic target for lupus by regulating double negative T cell homeostasis”的研究型論文，該論文首次揭示擬泛素化(neddylation)修飾調控系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)發(fā)生的關鍵機制，并為SLE的治療提供了新的潛在靶點。

團隊從《素問·生氣通天論》所載“陰平陽秘，精神乃治，陰陽離決，精氣乃絕”得到啟發(fā)，認為陰陽失衡是導致SLE免疫系統(tǒng)紊亂的關鍵病機。雙陰性T細胞在狼瘡病人體內的積累導致免疫系統(tǒng)陰陽失衡引發(fā)免疫系統(tǒng)的異常激活是狼瘡發(fā)生的重要因素。

團隊首先發(fā)現利用neddylation通路特異性抑制劑MLN4924處理可以顯著降低狼瘡小鼠死亡率、緩解小鼠狼瘡表型并伴隨著DN T細胞的積累減少；在此基礎上構建了T細胞中特異性缺失Ube2m的自發(fā)狼瘡小鼠，研究發(fā)現Ube2m在T細胞中的缺失顯著緩解了狼瘡表型，流式分析顯示Ube2m的缺失促進了DN T細胞的凋亡，減少其在機體的積累。

為闡明neddylation調控DN T細胞凋亡的機制，團隊利用蛋白組學尋找neddylation下游的靶點蛋白，發(fā)現促凋亡蛋白Bim的表達在Ube2m敲除的DN T細胞中顯著升高，經實驗驗證發(fā)現neddylation的失活通過抑制Cullin1的neddylation修飾阻斷Bim的蛋白泛素化降解從而使其在DN T細胞中顯著富集，促進DN T細胞的凋亡。

為了明確抑制neddylation是否通過上調Bim蛋白水平治療狼瘡，團隊構建了T細胞中Ube2m缺失Bim缺失的自發(fā)狼瘡小鼠，發(fā)現Bim的缺失可以逆轉Ube2m敲除導致的狼瘡病情緩解及DN T細胞的凋亡。

團隊在臨床水平驗證也同樣發(fā)現，與正常人對比，狼瘡病人外周血DN T細胞比例顯著升高并伴隨著Bim依賴的DN T細胞凋亡減少；而抑制neddylation通路可以促進病人Bim依賴的DN T細胞凋亡增加，進而減少其在機體的積累。

本研究首次揭示了neddylation修飾在SLE中的作用，并闡明了靶向neddylation通路調控雙陰性T細胞穩(wěn)態(tài)治療SLE的機制，為SLE的治療提供了新的思路。該方向的研究還在持續(xù)深入，將為中醫(yī)通過調整陰陽平衡來恢復自身免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)提供更多科學依據。

本研究得到了國家自然科學基金區(qū)域創(chuàng)新發(fā)展聯合基金、面上項目等的資助。浙江中醫(yī)藥大學為第一作者單位和第一通訊單位，章云副研究員、杜麗君博士和王晨茜碩士為本文的共同第一作者，溫成平教授、呂力為教授、黃琳副研究員為共同通訊作者。此外，何志興、謝志軍研究員，江張勝、段青池、李依萍同學及浙江大學孫毅教授也為共同作者。

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